載脂巨噬細(xì)胞（lipid-laden macrophage，LLM）促進(jìn)腦癌惡性腫瘤

2024年8月12日，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表題為：Macrophage-mediated myelin recycling fuels brain cancer malignancy 的研究論文。荷蘭癌癥研究所的 Leila Akkari 團(tuán)隊(duì)使用單細(xì)胞和多組學(xué)分析研究了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤微環(huán)境（TME）的異質(zhì)性，鑒定了一種腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）亞群——脂質(zhì)負(fù)載巨噬細(xì)胞（lipid-laden macrophage，LLM），其通過吞噬來自神經(jīng)細(xì)胞的髓磷脂（myelin），將消化的脂質(zhì)轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞中，促進(jìn)了間質(zhì)樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的高代謝需求，從而發(fā)揮促腫瘤作用。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是具有侵襲性的原發(fā)性腦腫瘤，并且在腫瘤亞型、微環(huán)境和免疫景觀方面表現(xiàn)出高度異質(zhì)性。腦內(nèi)腫瘤受益于個(gè)體的微環(huán)境，隨著惡性特征的擴(kuò)散，該微環(huán)境會(huì)得到動(dòng)態(tài)利用。由于巨噬細(xì)胞對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的形成和治療反應(yīng)有顯著貢獻(xiàn)，這些細(xì)胞已被探索作為有效的治療靶點(diǎn)。

研究者采用多組學(xué)方法來解決腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）亞群的異質(zhì)性和空間多樣性，揭示它們與不同膠質(zhì)母細(xì)胞瘤亞型的特定生態(tài)位相互作用以及對(duì)放療 (RT) 后疾病復(fù)發(fā)的影響。利用互補(bǔ)模型系統(tǒng)和功能分析，他們發(fā)現(xiàn) TAM 介導(dǎo)的機(jī)制，允許膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞克服代謝自主腦環(huán)境的挑戰(zhàn)。研究表明脂質(zhì)在間充質(zhì)樣 (MES 樣) 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤癌細(xì)胞和呈現(xiàn)脂質(zhì)負(fù)載表型的 TAM 亞群之間建立的代謝相互作用中起著核心作用。隨著 TAM 進(jìn)化以獲得這種重新連接的代謝教育，它們獲得了增強(qiáng)的促腫瘤和免疫抑制特征，從而助長(zhǎng)了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤惡性腫瘤。

研究者使用單細(xì)胞和多組學(xué)分析研究膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 TME 的異質(zhì)性，并確定了具有促腫瘤特性的代謝重組腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAM) 亞群。這些 TAM 亞群被稱為脂質(zhì)載量巨噬細(xì)胞 (LLM)，以反映其膽固醇積累，它們?cè)诒碛^遺傳上重新連接，表現(xiàn)出免疫抑制特征，并在侵襲性間充質(zhì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤亞型中富集。富含膽固醇的髓鞘碎片的吞噬使 TAM 亞群獲得了 LLM 表型。隨后，LLM 以 LXR/Abca1 依賴的方式直接將髓鞘衍生脂質(zhì)轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞，從而滿足間充質(zhì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤更高的代謝需求。因此，吞噬富含膽固醇的髓磷脂（myelin）碎片可使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）亞群獲得脂質(zhì)負(fù)載巨噬細(xì)胞（LLM）表型，隨后，LLM以LXR/Abca1依賴的方式直接將髓磷脂來源的脂質(zhì)轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞中，從而促進(jìn)了間質(zhì)樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的高代謝需求。